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Nature:科学家发现肿瘤中“旁观者TIL”对免疫治疗效果的影响

免疫治疗,可以有效恢复T细胞介导的免疫应答反应,提高其消灭癌细胞的能力,从而给患者带来显著和持续的临床反应。但是受限于患者间个体差异和肿瘤类型,以及由突变产生的T细胞特异性新抗原的未知性和复杂多样的TIL表型等因素,在治疗过程中对疗效有着很大的不可预测性,虽有一些患者能从治疗中获益,但大部分患者的响应性尚不理想。

近日,为了研究TIL细胞抗原特异性,了解肿瘤微环境内TIL细胞异质性的基础,以及这种异质性对癌症治疗的影响,新加坡SIgN的 Evan W. Newell团队针对肺癌和结直肠癌患者样本进行了深入全面分析,研究成果发表在顶级期刊《Nature》上。

结果显示并非所有TIL细胞都对肿瘤抗原具有特异性,换句话说,患者肿瘤组织内不仅有杀死癌细胞的T 细胞;还有大量与癌症无关、负责识别病毒的“旁观者”(bystander)T细胞,这些T细胞根本就“不认识”癌细胞,因此在T细胞与癌细胞抗衡的过程中,并不具备抗癌能力,这一发现将对免疫检查点抑制剂和 CAR- T治疗产生深远的影响。

研究方法与结果

与早期大量研究结果——肿瘤组织中TILs具有高度异质性一致,Newell团队也发现肺癌和肠癌患者的TILs存在高度的异质性。研究人员利用质谱流式(CyTOF)技术具备超高检测通道的特性,结合主要组织相容性复合体(MHC)四聚体染色技术,快速高效分析了肿瘤中T细胞对1091个假定的新抗原,123个肿瘤相关抗原和46个与肿瘤无关的抗原(主要是病毒抗原)的特异性识别情况,结果却出人意料:他们在37.5%的肺癌患者(24:9)和50%的肠癌患者(42:21)的癌组织里面检测到了与癌症无关的MHC四聚体,而这些MHC四聚体可以特异性识别EB病毒、人巨细胞病毒、以及流感病毒的抗原决定簇。

Newell指出,“我们惊讶地发现我们如此频繁地检测到浸润到人类肿瘤中的癌症无关抗原特异性的CD8+ TIL。这些细胞对其他常见的病毒感染是特异性的,因此它们本应当不会浸润到肿瘤中。” 通过对细胞表面的多种标志物做进一步分析发现,与肿瘤特异性的CD8+ TIL不同的是,这些靶向病毒抗原的CD8+ TIL上缺少一种与慢性免疫细胞刺激相关的蛋白分子CD39。表达CD39+的CD8+TIL更多是与细胞的增殖和耗竭相关,该类细胞具有抗癌能力,但其免疫活性受到肿瘤抑制,在接受免疫检查点抑制剂治疗后会有明显的药效反应。那些不存在CD39的TIL由于它们的表型与肿瘤的慢性抗原刺激不一致,因此更多意义上是个旁观者。

例如在大约50%的EGFR突变型的患者体内,几乎就找不到CD39+CD8+的TIL。而这个群体接受PD- 1抗体治疗效果恰恰比较差,正如Newell教授所解释的那样,“与表皮生长因子受体(EGFR)突变相关的肺癌患者的CD8+ TIL表达CD39的频率非常低,这与该类患者对免疫治疗的低药效反应相关。”

综上所述,该项研究成果提示了CD39有可能成为鉴别肿瘤特异性CD8+ TIL、评估患者对基于CD8+ TIL的免疫疗法敏感性的有效标志物。在未来也许医生可以用外周血中CD39+ T细胞的表达变化判断患者对PD- 1等治疗的响应程度,从而成为多种免疫治疗方法的有效辅助手段。

Reference:
Simoni Y, Becht E, Fehlings M, et al. Bystander CD8+ T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates[J]. Nature, 2018, 557(7706): 575.

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